Alla fine del ‘400 sale alle massime cariche dello Stato Pontificio un’antica famiglia orvietana: i Farnese.
Guelfi e alleati e imparentati con i Monaldeschi, possiedono vari castelli tra i quali Valentano, Montalto, Latera e Marta. Acquistano quindi Canino, Gradoli e Capodimonte e quando Pier Luigi, capostipite della famiglia rinascimentale, sposa Giovannella di Onorato Castani dei duchi di Sermoneta, discendente di papa Bonifacio VIII, avviene il grande salto dalla provincialità orvietana e l’avvicinamento alla curia romana.
La loro figlia Giulia, bellissima, tanto da essere conosciuta come “Giulia la Bella”, moglie del condottiero pontificio Orsino Orsini, è anche l’amante non segreta e non disinteressata di di Rodrigo Borgia, ossia papa Alessandro VI, padre di Cesare e Lucrezia Borgia.
L’altro figlio di Pier Luigi Farnese, Alessandro, nato a Canino nel 1468, grazie alla sua profonda cultura, avendo frequentato l’accademia di Lorenzo De Medici a Firenze e l’università do Pisa, ma soprattutto in virtù delle grazie della sorella Giulia, assume da giovanissimo le più alte cariche dello Stato Pontificio.
Nel 1534 il cardinale Alessandro Farnese viene nominato papa con il nome di Paolo III, passando alla storia più per i suoi atti di nepotismo che per l’essere stato un magnate delle arti e riformatore della Chiesa. Da cardinale, Alessandro Farnese ebbe fama di donnaiolo ed ebbe alcuni figli di madre ignota, tanto da essere soprannominato il cardinal Gonnella. Da Papa fu anche e soprattutto legato ai piaceri della tavola e del buon bere: dai possedimenti del ducato si faceva recapitare cervi e cinghiali della selva del Lamone, pesci e anguille del lago di Bolsena.
Manifestando un antico interesse per le terre della Teverina, nel 1537 i Farnese entrano in possesso di diritti sullo “Stato di Alviano”, o meglio sulle terre di Bartolomeo di Alviano, che comprendono anche Attigliano e Guardea.
E’ in questi frangenti che Paolo Savelli, allo scopo di evitare le contestazioni dei Monaldeschi che rivendicano il feudo, ma soprattutto per motivi legati alla elezione al soglio pontificio di Paolo III, Alessandro Farnese, cedono le loro proprietà alla famiglia papale.
E’ così che Castiglione entra a far parte del Ducato di Castro, contea di Ronciglione, appositamente eretto da papa Paolo III Farnese in favore del figlio Pier Luigi e della sua primogenitura maschile.
Paolo III Farnese non solo consolidò il suo potere personale, ma assicurò alla sua famiglia cariche, potere e denaro. Nel 1545 rivendicò come possedimento papale il ducato di Parma e Piacenza, regalandolo al suo primogenito Pier Luigi.
Divenuto duca di Parma, Pier Luigi cedette il Ducato di Castro al figlio Ottavio, abbandonando il progetto di formare un ducato che avesse compreso tutto l’alto Lazio.
La morte di papa Paolo III Farnese, segna la fine del potere illuminato della famiglia, infatti nel 1551 il papa Giulio III assedia Parma a causa della politica filo francese del duca Ottavio Farnese.
Anche il Ducato di Castro viene coinvolto e Castiglione viene occupato dai soldati che si insediano nella rocca. I castiglionesi, insospettiti dal comportamento dei soldati chiudono le porte del paese per non permettere più a nessuno di entrare, ma quelli dentro la Rocca iniziano a sparare archibugiate. Il questo frangente si consuma la storia della“Conversina di Finocchio”, una popolana uccisa da un colpo di archibugio sparato dalle feritoie della Rocca, tramandataci nei racconti di Prete Marco Marcello Specchi. L’uccisione della donna scatena l’ira dei castiglionesi che rispondono con l’uccisione di due soldati. Per porre termine alla contesa deve intervenire Alberto Baglioni di Sipicciano, che tuttavia deve lasciare nelle mani dei paesani i due soldati morti, dei quali viene fatto scempio.
Intanto Giulio III dichiara decaduto Ottavio Farnese del titolo di duca di Parma e Castiglione viene consegnato per circa un anno al commissario pontificio Paol Pietro Monaldeschi.
Nel 1552 il Ducato di Castro viene restituito ai Farnese e malgrado il loro interesse sia rivolto principalmente al Ducato di Parma e Piacenza, continuano a stimolare una intensa e feconda attività edilizia tanto che Prete Marco Marcello, il 15 Aprile 1552 annotava a proposito del borgo di Castiglione “…hedificaverat multas domos in hac tera…”, ad uso dei tanti forestieri. Nel 1557 si riscontra un forte incremento delle natività. E’ necessario ricordare che difficili anni di carestia e pestilenza erano stati appena superati. L’incremento demografico appare come naturale conseguenza del miglioramento della situazione generale. In questo periodo furono costruite le case che si affacciano su Via del Rivellino databili al tardo Rinascimento.
Altro indubbio segno di uno sviluppo edilizio farnesiano è rappresentato dalla costruzione della Chiesa dei SS Filippo e Giacomo. Il vescovo Gallesio Regard, ne ravvisava la necessità nel 1566 a testimonianza di un crescente aumento di anime nella comunità. L’edificazione della nuova chiesa determinava un riassetto del sistema viario, una perdita di importanza del Rivellino vero e proprio, ed una ridefinizione della Piazza, denominata nei documenti coevi il “prato”.